Gentherapie

Wat is gentherapie?

Gentherapie is het inbrengen van genetisch materiaal in menselijke cellen in het kader van een geneeskundige behandeling. Men hoopt dat gentherapie bij erfelijke aandoeningen genetisch materiaal kan dienen om een ziekte die ontstaat door een niet goed functionerend gen kan genezen door een gezond gen toe te voegen. Mogelijk kan gentherapie in de toekomst ook gebruikt worden om extra genen toe te voegen die kunnen bijdragen aan de genezing van complexe aandoeningen, zoals bijvoorbeeld hart- en vaatziekten¹.

¹Bron: wikipedia.org/Gentherapie 

Bloed-hersenbarrière

De bloed-hersenbarrière beschermt de hersenen tegen slechte invloeden van buitenaf, waaronder infecties met bacteriën. Door de bloed-hersenbarrière komen infecties van de hersenen niet vaak voor¹. Tegelijkertijd vormt de barrière ook een hindernis voor geneesmiddelen om door te dringen tot het centrale zenuwstelsel². Antistoffen en antibiotica dringen vaak niet door de barrière waardoor een infectie van de hersenen meestal ernstig en moeilijk te behandelen is¹.

¹Bron: wikipedia.org/Bloed-hersenbarrière 
²Bron: vereniginginnovatievegeneesmiddelen.nl/brian-kaspar-pionieren-met-gentherapie 

AAV’s

In 2009 slaagde de Amerikaanse onderzoeker Brian Kaspar er voor het eerst in de bloed-hersenbarrière te passeren met hulp van het virus AAV9. Brin Kaspar, destijds assistent professor aan het Research Institute van het Nationwide Children’s Hospital in Columbus, Ohio, richtte zijn onderzoek op deze bloed-hersenbarrière. Hij ontdekte dat bepaalde virussen, genaamd AAV’s (adeno-associated viruses), deze barrière konden doorbreken en zo als een mogelijk transportmiddel voor gentherapie zouden kunnen dienen. Bijkomend voordeel is dat een infectie met AAV9 mensen niet ziek maakt¹.

¹Bron: vereniginginnovatievegeneesmiddelen.nl/brian-kaspar-pionieren-met-gentherapie 

Neuromusculaire aandoeningen

Deze revolutionaire ontdekking opende de mogelijkheid om nieuwe gentherapieën te ontwikkelen op het gebied van neuromusculaire aandoeningen ¹. Neuromusculaire aandoeningen zijn aandoeningen aan zenuwen (neuro) en spieren (musculair). Deze aandoeningen worden vaak spierziekten genoemd, maar omdat bij spierziekten meer lichaamsweefsels betrokken zijn dan alleen de spieren, is gekozen voor de term neuromusculaire aandoeningen². Het syndroom van Rett kan gezien worden als een neuromusculaire aandoening³.

¹Bron: vereniginginnovatievegeneesmiddelen.nl/brian-kaspar-pionieren-met-gentherapie 
²Bron: noorderbrug.nl/overzicht-aandoeningen-aangeboren-hersenletsel 
³Bron: werkboeken.nvk.nl/Scoliose-bij-kinderen-met-een-neuromusculaire-aandoeningen 

SMA

Het doorbreken van de bloed-hersenbarrière opende de deur naar veel nieuwe toepassingen. Brian Kaspar besloot SMA 1 (spinale musculaire atrofie 1) als eerste te behandelen, aangezien er al onder lopende onderzoeken waren in het Nationwide Children’s Hospital naar deze ernstige erfelijke spierziekte¹ ². SMA is een neuromusculaire aandoening die veroorzaakt wordt door een mutatie in het SMN1-gen, wat leidt tot afname van het SMN-eiwit, dat nodig is voor het overleven van motorneuronen³. Kinderen die de diagnose als baby krijgen, hebben een levensverwachting van maximaal 2 jaar⁴. Het AAV virus werd omgebouwd tot een drager voor menselijk DNA¹, waarna er de mogelijkheid ontstond om via de AAV9 een SMN1-transgen te leveren aan de getroffen motorneuronen. Dit leidt tot een toename van SMN-eiwit³. In de eerste fase werd AAV9 getest in muizen. De resultaten waren revolutionair en uiteindelijk slaagden Kaspar en zijn team erin om de muizen met SMA zo’n 200 dagen te laten leven. Nooit eerder had iemand SMA-muizen gezien die zo lang leefden. En niet onbelangrijk, de muizen waren niet te onderscheiden van normale, gezonden muizen. In 2010 publiceer Kaspar over zijn onderzoek¹.
De resultaten van de dierproeven zijn zo hoopgevend dat in 2013, na uitgebreid vervolgonderzoek en de oprichting van AveXis, een fase 1/2 klinisch onderzoek volgt met vijftien patiënten met SMA type 1. Opnieuw zijn de resultaten revolutionair. Alle vijftien patiënten die deze eenmalige gentherapie via een infuus ondergaan leven na twintig maanden nog steeds, en dat zonder permanente kunstmatige beademing. Veel opmerkelijker is dat het motorisch functioneren van alle patiënten verbeterde. Baby’s die zijn behandeld met gentherapie ontwikkelden de vaardigheid om te praten, eten, staan en rennen, iets wat nooit eerder vertoond is. In 2018 vraagt AveXis toelating tot de markt aan bij de FDA (U.S. Food and Drug Administration), EMA (European Medicines Agency) en in Japan¹.

¹Bron: vereniginginnovatievegeneesmiddelen.nl/brian-kaspar-pionieren-met-gentherapie 
²Bron: spierziekten.nl/spinale-musculaire-atrofie-type-1 
³Bron: wikipedia.org/Onasemnogene_abeparvovec 
⁴Bron: rtlnieuws.nl/pia-baby-belgie-sms-actie-spierziekte-sma-zolgensma-behandeling 

Overname door Novartis

In 2018 komt het nieuws naar buiten dat AveXis overgenomen wordt door de Zwitserse farmaceut Novartis. De biotechnoloog AveXis wordt gekocht voor 8,7 miljard dollar¹. Brian Kaspar staat inmiddels niet meer in het laboratorium, maar geeft leiding aan het bedrijf als wetenschappelijk directeur. Naast de gentherapie voor SMA, zijn aanvullende onderzoeken gestart met soortgelijke gentherapieën voor andere motorische neuronziekten zoals het Rett Syndroom en ALS².

¹Bron: nu.nl/zwitserse-farmaceut-novartis-sluit-miljardendeal-met-avexis 
²Bron: vereniginginnovatievegeneesmiddelen.nl/brian-kaspar-pionieren-met-gentherapie 

Zolgensma

Onasemnogene abeparvovec, waarvan de naam tijdens de ontwikkeling AVXS-101 is, maar wat verkocht wordt onder de naam Zolgensma, is een gentherapie middels een eenmalige injectie voor de behandeling van SMA. Zolgensma is in 2019 goedgekeurd in de Verenigde Staten voor toediening bij de kinderen tot 2 jaar oud. Veel voorkomende bijwerkingen zijn braken en verhoogde leverenzymen. Ernstige bijwerkingen kunnen leverproblemen, lage bloedplaatjes en hartschade zijn. Zolgensma werkt door een nieuwe kopie te leveren voor het gen dat het SMA veroorzakende eiwit maakt. Zolgensma heeft een prijs van $ 2.125.000 dollar (ruim € 1.900.000), waardoor het vanaf 2019 het duurste medicijn ter wereld is¹. Bij het vaststellen van de prijs is door de fabrikant o.a. gekeken naar de actuele kostprijs van chronische SMA-therapie gedurende tien jaar². Op dit moment, januari 2020, is Zolgensma alleen goedgekeurd in de Verenigde Staten en (nog) niet in Europa. In Nederland is goedkeuring nodig van de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ)³.

¹Bron: wikipedia.org/Onasemnogene_abeparvovec 
²Bron: hln.be/novartis-legt-uit-waarom-behandeling-voor-pia-zo-duur-is 
³Bron: smaonderzoek.nl/veelgestelde-vragen-rondom-start-voorwaardelijke-traject-zolgensma-en-risdiplam

Zolgensma in het nieuws

In België heeft een ernstig zieke 9 maanden oude baby met SMA type 1 de behandeling gekregen. Het geld hiervoor is binnen 3 dagen ingezameld met een grootschalige SMS-actie¹. In november 2019, nog geen twee maanden nadat de baby de prik gekregen heeft, gaat haar gezondheid er steeds meer op vooruit. Het meisje kan rollen, grijpt met haar handjes en brabbelt er op los².

¹Bron: rtlnieuws.nl/pia-baby-belgie-sms-actie-spierziekte-sma-zolgensma-behandeling 
²Bron: ad.nl/gezondheid-van-vlaamse-baby-pia-gaat-zienderogen-vooruit-door-peperduur-medicijn 

AVXS-201

AVXS-201 is een gentherapie in de onderzoeksfase, ontwikkeld door AveXis (onderdeel van Novartis), voor de behandeling van het Rett-syndroom. AVXS-201 gebruikt het gemodificeerde virus AAV9 als vector (drager) voor het normale MeCP2-gen. Dit gen is zodanig geconstrueerd (trans-gen) dat het na aflevering optimaal kan coderen voor het MeCP2 eiwit. Na de injectie hecht de AAV9-vector, die de normale versie van MeCP2 draagt, zich op het celmembraam. Verolgens wordt de buitenste schil van het virus afgebroken, waardoor het gen in de cel vrijkomt. In de cel wordt het nieuw vrijgegeven MeCP2-gen gelezen en worden gezonde MeCP2 eiwitten gemaakt. De defecte mutatie wordt door het nieuwe MeCP2-gen gecompenseerd¹.
Preklinische studies waarbij AVXS-201 getest is in muismodellen van het Rett-syndroom hebben positieve resultaten opgeleverd. De toediening van AVXS-201 heeft geleid tot de langstlevende Rett-muis met een duidelijke vermindering van de symptomen. Behandeling met AVXS-201 vertoonde ook geen bijwerkingen. Vergelijkbare resultaten zijn waargenomen bij behandeling van niet-menselijke primaten (apen), waarbij AVXS-201 het gewicht, de bloedparameters en leverenzymen niet beïnvloedde tot dit moment (18 maanden na injectie). Een enkele injectie heeft invloed op het hele centrale zenuwstelsel en er zijn geen aanwijzingen voor weefselschade of ziekte¹.
Hoewel gentherapie een veelbelovende aanpak is, brengt het onvoorspelbare risico’s met zich mee, zoals toxiciteit, ontstekingen en zelfs kanker¹.

¹Bron: rettsyndromenews.com/avxs-201/ 

Status AVXS-201

AVXS-201 zit op dit moment, januari 2020, in fase 1 van de AveXis/Novartis pijplijn¹. AVXS-201 is in afwachting van een herziene IND (Investigational New Drug Application) bij de Amerikaanse FDA. Dit is een aanvraagprocedure voor nieuwe onderzoeksgeneesmiddelen. De verwachting is dat deze aanvraag medio 2020 voltooid zal zijn. Hierna zullen nieuwe updates vanuit AveXis/Novartis volgen².

De laatste prognose die ik heb kunnen vinden stond in de Novartis R&D Day presentatie (5 december 2019) en daarin wordt 2024 als jaar gegeven dat AVXS-201 voor het eerst beschikbaar komt (eerste toelating)³.

¹Bron: novartis.com/2020-novartis-Reimagining Medicine 
²Bron: reverserett.org/avexis-novartis-release-statement-on-avxs-201 
³Bron: novartis.com/2019-12-05-Novartis R&D Day presentation