Rett-syndroom varianten

Klassiek Rett en atypisch Rett

Er is Klassiek Rett, zoals beschreven door Andreas Rett (zie Rett Syndroom pagina), waarbij voldaan moet worden aan alle essentiële kenmerken (zie pagina kenmerken) maar er is ook een groep patiënten die niet aan (alle) essentiële kenmerken voldoet.

Klassiek Rett

In 2009 hebben onderzoekers van het RettSearch Consortium, een internationale groep clinici en onderzoekers, de diagnostische criteria herzien om de diagnose voor klassiek (typisch) Rett te verduidelijken en vereenvoudigen. Om te spreken van Klassiek Rett moet aan alle definitieve diagnostische- en uitsluitingscriteria voldaan zijn.

Definitieve diagnostische criteria
1. Normale geboorte na normale zwangerschap
2. (Vrijwel) normale of gering vertraagde psychomotore ontwikkeling in de eerste 6 maanden
3. Normale hoofdomtrek bij geboorte
4. Vertraagde toename van hoofdomtrek vanaf de geboorte
5. Gedeeltelijk of volledig verlies van doelgerichte handvaardigheden tussen de leeftijd 0,5 - 2,5 jaar
6. Afname van vermogen contact te maken, beperking in communicatie, verlies van aangeleerde woorden en cognitieve achteruitgang
7. Optreden van dyspraxie; verminderd vermogen tot bewegen
8. Stereotype handbewegingen zoals hand wringen, klappen en mond/handbewegingen

Uitsluitingscriteria (om andere oorzaken uit te sluiten)

1. Orgaanvergroting of andere aanwijzingen voor stapelingsziekten
2. Oogaandoeningen als retinopathie, opticus atrofie of cataract
3. Hersenschade voor of na geboorte
4. Aanwezigheid van stofwisselingsstoornis of andere progressieve neurologische aandoening
5. Verkregen neurologische stoornis door infectie of hersenschade door ongeval

Atypisch Rett

Bij analyse van de grote groep Rett-patiënten gedurende de vele jaren van het volgen van deze patiënten in klinieken over de hele wereld bleek een grote variabiliteit in ernst. Er waren patiënten die niet alle klinische kenmerken vertoonden en zodoende niet de diagnose Klassiek Rett kregen. Om deze patiënten toch een diagnose te kunnen geven zijn een aantal atypische varianten vastgesteld en gedocumenteerd op basis van unieke kenmerken. Om een diagnose voor een atypische Rett-variant te krijgen moet voldaan worden aan punt 1, 2, 3 van de definitieve criteria en alle uitsluitingscriteria, aangevuld met minimaal 2 van de overige criteria (waarbij punt 5 en punt 8 als 1 criteria tellen). Tevens moet voldaan worden aan minimaal 5 van de 11 ondersteunende criteria. Bij ongeveer 32% van de Rett-patiënten is sprake van een atypische variant.

Ondersteunende criteria

1. Ademhalingsstoornissen
2. Verstoord slaappatroon
3. Bruxisme
4. Abnormale spiertonus
5. Slechte doorbloeding
6. Verminderde reactie op pijn
7. Groeivertraging
8. Lach- en/of schreeuwbuien
9. Intense oogcommunicatie
10. Perifere vasomotorische stoornissen
11. Scoliose / kyfose

Bron: intechopen.com/rett-syndrome-a-model-of-genetic-neurodevelopmental-disorders

Bron: rettsyndromenews.com/forme-fruste-variant-of-rett-syndrome 

MeCP2 mutatie

In 1999 is in het laboratorium van geneticus en professor Huda Zoghbi het MeCP2 gen als verantwoordelijke gen ontdekt (zie pagina Rett Syndroom). Hierdoor is het voor kinderartsen eenvoudiger om een diagnose bevestigd te krijgen. Een klinisch genetisch onderzoek is dan meestal doorslaggevend voor de diagnose. Toch heeft niet ieder kind met het syndroom van Rett een MeCP2 mutatie, evenals niet ieder kind met een MeCP2 mutatie het syndroom van Rett heeft. Klassiek (typisch) Rett wordt in ca. 95% van de gevallen veroorzaakt door een mutatie in het MeCP2 gen. Bij de atypische Rett-varianten wordt in 75% van de gevallen een MeCP2 mutatie gevonden. Andere mutaties die gevonden zijn betreffen het FOXG1, MEF2C en CDKL5 gen.

Bron: www.erasmusmc.nl/Rett syndroom/AVG-opleiding en opleiding Klinische Genetica Erasmus MC 

Verschillende atypische Rett-varianten

Onderstaand een overzicht van de verschillende atypische Rett-varianten
- Preserved speech variant (Zappella variant)
- Early-onset seizure variant (Hanefeld variant)
- Form fruste variant (Late-onset variant)
- Congenitale variant (Rolando variant)
- Late childhood regression variant (Late-onset variant)

Bron: rettsyndromenews.com/atypical-rett-syndrome

Preserved speech variant (Zappella variant)

De Zappella-variant is een atypische mildere vorm van het Rett-syndroom, voor het eerst beschreven in 1992 door de Italiaanse psychiator en professor in de kinderneuropsychiatrie Michele Zappella. Zijn studies hebben aangetoond dat er een milde variant van het Rett-syndroom bestaat. Deze variant wordt ook wel Preserved speech variant (PSV) genoemd, oftewel variant met geconserveerde spraak, omdat spraak behouden blijft, dan wel hersteld wordt rond de leeftijd van 5 jaar (na de regressiefase). Ook is het voor de patiënten mogelijk om enige handvaardigheden te ontwikkelen. Lengte, gewicht en hoofdomtrek zijn vaak normaal en er is ook sprake van een goede motorfunctie in relatie tot patiënten met klassiek Rett.
De patiënten met de Zappella-variant doorlopen de eerste jaren net als andere patiënten, waarbij een periode van regressie plaatsvindt. Na deze regressie kan, in tegenstelling tot klassieke Rett-patiënten, vooruitgang geboekt worden in handmatige en verbale vaardigheden. Kinderen met de Zappella-variant kunnen over het algemeen zonder hulp lopen, kunnen eenvoudige tekeningen maken en een paar woorden schrijven. De meeste kinderen kunnen in zinnen spreken. Autistisch gedrag wordt vaak waargenomen. De Zappella-variant komt vaker voor bij R133C-mutaties en truncerende mutaties (afgeknot eiwit) in het achterste C-terminale domein. De Zapella variant is vaak niet van toepassing bij R168X, R255X, R270X en R294X, omdat uit onderzoek blijkt dat vroege truncerende mutaties eerder leiden tot klassiek Rett.

Kenmerken:

- Mutaties in het MeCP2 gen, meestal R133C of in het C-terminale domein
- Enige handvaardigheden worden verworven
- Taalspraak-vaardigheden in enige mate
- Lopen zonder hulp
- Lengte, gewicht en hoofdomtrek zijn vaak normaal
- Goede motorfunctie in relatie tot klassieke Rett-variant
- Autisme-achtige kenmerken
- Minder kans op (ernstige) epilepsie
- Minder kans op (progressieve) scoliose
- Periode van regressie bij leeftijd 1-3 jaar
- Herstelperiode na regressie bij leeftijd 5-10 jaar

Bron: wikipedia.org/Michele_Zappella 
Bron: wikipedia.org/Rett_syndrome 
Bron: www.ncbi.nl/Diagnostic criteria for the Zappella variant of Rett syndrome
Bron: nature.com/Preserved speech variant is allelic of classic Rett syndrome
Bron: hkjpaed.org/Rett-syndrome 
Bron: omim.org/Rett-syndrome  

Early-onset seizure variant (Hanefeld variant)

De Hanefeld variant is een atypische vorm van het Rett-syndroom, voor het eerst beschreven door de Duitse professor in kindergeneeskunde Folker Hanefeld in 1985. Deze variant wordt ook wel Early-onzet seizure variant genoemd, oftewel de variant met vroege aanvallen, omdat patiënten meestal epileptische aanvallen ervaren tussen de eerste week en de eerste 5 maanden van het leven. Dit in tegenstelling tot klassiek Rett, waarbij de eerste aanvallen meestal optreden rond de leeftijd van 2 jaar. De epileptische aanvallen reageren aanvankelijk op anti-epileptica, maar keren daarna terug zonder te reageren op medicatie. Deze aanvallen worden infantiele spasmen genoemd, omdat ze vroeg in de kindertijd voorkomen. Deze aanvallen zijn eerst kort en niet-frequent, maar komen daarna in clusters voor. Patiënten ervaren meestal een plotselinge flexie en verstijving in armen, benen of elders in het lichaam.
Extensor spasmen komen vaker voor. Dit is een onvrijwillige strekking van de benen. De heupen en knieën blijven gestrekt met de benen dicht bij elkaar of gekruist bij de enkels. Dit kan ook optreden bij de armen. Dit gebeurt vrijwel altijd bij beide zijden van het lichaam tegelijkertijd.
Mutaties bij de Hanefeld variant worden vaak gevonden in het CDKL5-gen, wat staat voor Cyclin-Dependant Kinase-Like 5, en niet in het MeCP2 gen, wat de veroorzaker is van klassiek Rett. Het CDKL5-gen geeft instructies voor het maken van een eiwit dat van essentieel belang is voor een normale hersenontwikkeling. De exacte functie van dit geproduceerde eiwit is nog niet helemaal duidelijk, maar men denkt dat het een rol speelt bij het aansturen of activeren van andere genen, waaronder MeCP2. De over expressie door de mutatie bij dit CDKL5-gen belemmert de normale ontwikkeling, veroorzaakt ernstige neurologische wanorde waardoor een ernstige ontwikkelingsachterstand ontstaat.
Andere symptomen van de Hanefeld variant zijn onder andere een verminderde psychomotorische ontwikkeling (problemen met spraak, de grove en fijne motoriek, sociale vaardigheden en leervermogen), stereotype handbewegingen, een ernstig lage spierspanning, autisme-achtige kenmerken, slechtziend door problemen met het visuele deel van de hersenen (corticale/celebrale visusstoornis) en slechte spraak-taalvaardigheden. Sommige patiënten hebben ook scoliose, sensorische problemen (het onvermogen om met de zintuigen informatie vanuit de wereld om ons heen en vanuit ons lichaam op te nemen, te selecteren, te verbinden en er juist op te reageren) en gastro-intestinale problemen (maag-darm problemen).

Kenmerken:

- Vroege epileptische aanvallen in de eerste 6 maanden na geboorte
- Epileptische aanvallen die moeilijk behandelbaar zijn
- Mutaties in het CDKL5-gen
- Verminderde psychomotorische ontwikkeling
- Niet kunnen lopen
- Ernstige verstandelijke beperking
- Prikkelbaar
- Stereotype handbewegingen
- Ernstig lage spierspanning
- Autisme-achtige kenmerken
- Slechte spraak-taalvaardigheden
- Een abnormale kromming van de rug (scoliose)
- Ademhalingsstoornissen
- Sensorische problemen
- Slechtziend door corticale/celebrale visusstoornis (CV)
- Gastro-intestinale problemen
- Slechte bloedsomloop
- Bruxisme (tandenknarsen)
- Slaapproblemen
- Geleidelijke stagnatie bij groei hoofd (microcefalie), niet direct na geboorte maar later

Bron: goettinger-tageblatt.de/Folker-Hanefeld-erhaelt-das-Bundesverdienstkreuz 
Bron: rettsyndromenews.com/hanefeld-variant-of-rett-syndrome 
Bron: msweb.nl/tegen-spasmen-is-vaak-iets-te-doen
Bron: maartenskliniek.nl/psychomotore-retardatie 
Bron: de-kinderpraktijk.nl/sensorische-informatieverwerking 
Bron: ettlikeroosje.wordpress.com 

Forme fruste variant (Late-onset variant)

De Forme fruste variant is een atypische mildere vorm van het Rett-syndroom. Forme fruste staat in de geneeskunde voor atypische of verzwakte manifestatie van een ziekte of syndroom. Eigenlijk is Forme fruste klassiek Rett met een minder ernstig, incompleet, trager klinisch beloop dat op latere leeftijd ontstaat. Vaak zijn niet alle essentiële kenmerken aanwezig om te spreken van klassiek Rett. De symptomen beginnen in de vroege kindertijd en de progressie is langzamer in vergelijking met het klassieke Rett-syndroom. De symptomen variëren aanzienlijk, maar het verband is wel de mildheid.
De meeste patiënten behouden het gebruik van hun handen en motorische vaardigheden blijven meestal voor een langere tijd bewaard en worden pas minder in een latere fase. Het kan zelfs voorkomen dat in de latere pubertijd nog sprake is van een achteruitgang, meestal door milde mentale retardatie en apraxie (het onvermogen om bekende dagelijkse bewegingen uit te voeren).
Uit onderzoek is gebleken dat de hoofdomtrek van patiënten met de Forme fruste Rett-variant binnen normale grenzen ligt, dan wel net onder het gemiddelde. Het is mogelijk dat er op latere kinderleeftijd alsnog sprake is van een verminderde hoofdgroei. Andere symptomen van de Forme fruste variant zijn met de handen klappen, epileptische activiteit en bruxisme (tandenknarsen).
De diagnose van Forme fruste variant vereist meestal het herkennen van subtiele tekenen van het Rett-syndroom. De vroege symptomen zijn mild en kunnen daardoor gemakkelijk worden gemist. De patiënten gaan echter wel achteruit naarmate ze ouder worden. Door de subtiele kenmerken eerder te herkennen, of door op vroege leeftijd een genetisch onderzoek te doen, kan de zorg beter afgestemd worden.

Kenmerken:

- Mutaties in het MeCP2 gen
- Subtiele Rett-syndroom symptomen in vroege kindertijd
- Veel kenmerken van klassiek Rett-syndroom, alleen vaak milder
- Deels uitblijven van regressie
- Enige handvaardigheden worden verworven
- Taal-spraak vaardigheden in enige mate
- Autisme-achtige kenmerken
- Lopen zonder hulp
- Lengte, gewicht en hoofdomtrek zijn vaak normaal of net onder gemiddeld
- Klappen met de handen
- Epileptische activiteit
- Bruxisme (tandenknarsen)
- Achteruitgang in latere pubertijd
- Milde mentale retardatie en apraxie (onvermogen om bekende dagelijkse bewegingen uit te voeren)

Bron: rettsyndromenews.com/forme-fruste-variant-of-rett-syndrome
Bron: ntvg.nl/meisjes met een gestoorde ontwikkeling door het syndroom van rett 

Congenitale variant (Rolando variant)

De Congentitale variant, voor het eerst beschreven door Rolando in 1985, is de meest ernstige atypische Rett-variant. Congenitaal is afgeleid van het Latijnse woord congenitus, wat aangeboren betekent. Bij het grootste deel van de Rett-patiënten is sprake van een nieuw ontstane (de novo) mutatie in een eiwit, dus ook aangeboren. Het verschil is alleen dat waar bij andere Rett-varianten de symptomen pas na de eerste 6 maanden tot soms wel jaren zichtbaar worden, de symptomen bij de Rolando variant vrijwel direct al tot uiting komen.
Patiënten vertonen symptomen zoals verlies van spierspanning en een ernstige ontwikkelingsachterstand tijdens de eerste drie levensmaanden. Er is een ernstige vertraging bij het bereiken van de ontwikkelingsmijlpalen. Ook is er een geleidelijke stagnatie bij de groei van het hoofd (microcefalie), al zichtbaar gedurende de eerste vier maanden van het leven. Ook kunnen armen en benen schokkende bewegingen maken. Er kan tevens sprake zijn van tongstereotypen (herhaaldelijke bewegingen van de tong), het onvermogen om te kunnen lopen, een ernstige verstandelijke beperking
De Rolando variant wordt vaak geassocieerd met mutaties in het FOXG1-gen, en slechts zelden met mutaties in het MeCP2 gen zoals bij klassiek Rett. Er zijn daarom artsen die de Rolando variant classificeren als FOXG1 syndroom. In sommige gevallen is sprake van een 14q12-microdeletie, wat betekent dat een klein stukje chromosoom 14 ontbreekt. Omdat de genetische mutatie bij de Rolando variant veroorzaakt zich niet bevindt op een geslachtschromosoom, is deze variant aanwezig bij zowel jongens als meisjes.

Kenmerken:

- Mutaties meestal in het FOXG1-gen, slechts zelden in het MeCP2 gen
- Ernstige ontwikkelingsachterstand tijdens eerste drie levensmaanden
- Geleidelijke stagnatie bij groei hoofd (microcefalie), al zichtbaar gedurende eerste vier maanden
- Vertragingen bij het bereiken van ontwikkelingsmijlpalen door belemmerde fysieke en mentale ontwikkeling
- Schokkende bewegingen bij armen en benen
- Tongstereotypen (herhaaldelijke bewegingen van de tong)
- Stereotype handbewegingen
- Niet kunnen lopen
- Ernstige verstandelijke beperking
- Prikkelbaar
- Slechte taal-spraak vaardigheden
- Autisme-achtige kenmerken
- Een abnormale kromming van de rug (scoliose), meestal op latere leeftijd
- Kan zowel jongens als meisjes treffen

Bron: rettsyndromenews.com/congenital-rolando-variant-of-rett-syndrome 
Bron: ncbi.nlm.nih.gov/FOXG1 is responsible for the congenital variant of Rett-syndrome 

Late childhood regression variant (Late-onset variant)

De Late childhood regression variant en de Form fruste variant worden beiden ook wel de Late-onset variant genoemd. Het verschil is dat de Form fruste variant over het algemeen een mild beeld laat zien en de kenmerken, die vaak niet een tot ernstige uiting komen, al in de vroege kindertijd zichtbaar zijn, terwijl de Late childhood regression variant een meer geleidelijke regressie laat zien van taal en motorische vaardigheden in de late kindertijd.
Net als bij het klassieke Rett-syndroom wordt het late regressietype veroorzaakt door mutaties in het MeCP2 gen. Er zijn mutaties die vaker gerelateerd worden aan de late regressie variant. Dit zijn punt mutaties R306C en R133C en nonsense mutatie R294X.
Bij de late regressie variant komt de regressie later, meestal na de leeftijd van 3 jaar, en is deze relatief milder dan bij het klassieke Rett-syndroom. Kinderen, vooral die met de R133C mutatie, kunnen in de meeste gevallen zitten, lopen en woorden gebruiken nog voordat de diagnose gesteld wordt. Kinderen met de R306C mutatie laten een betere algemene score zien met latere regressie, betere spraak-taal vaardigheden en minder motorische stoornissen.
De patiënten met de late regressie variant hebben vaak een normale hoofdomtrek.

Kenmerken:

- Mutatie in het MeCP2 gen, meestal R306C, R133C en R294X
- Regressie in de latere kindertijd, meestal na de leeftijd van 3 jaar
- Relatief milde regressie waardoor aangeleerde vaardigheden behouden kunnen blijven
- Normale hoofdomtrek

Bron: rarediseases.org/rett-syndrome 
Bron: orpha.net/atypical rett syndrome
Bron: rettsyndromenews.com/late-childhood-regression-type 
Bron: omim.org/rett syndrome